Fusions de gènes NTRK
Les récepteurs TRK sont codés par les gènes du récepteur tyrosine kinase neurotrophique (NTRK1, NTRK2 et NTRK3). Les récepteurs TRK reçoivent des signaux de l’extérieur de la cellule par la fixation du ligand et propagent ces signaux pour activer les voies impliquées dans la prolifération cellulaire, l’apoptose et l’angiogenèse, notamment Ras/MAPK, PLC et PI3K1.
Le mécanisme le plus courant aboutissant à l’activation constitutive des récepteurs TRK passe par le réarrangement chromosomique du gène NTRK, qui entraîne la fusion entre ce gène NTRK contenant le domaine kinase et un gène différent, non apparenté2.
Cela provoque une activité kinase constitutive, indépendante du ligand, de la TRK, ce qui entraîne une surstimulation des voies de signalisation en aval et une croissance tumorale illimitée1-3.
Les fusions de gènes NTRK codent pour les protéines de fusion TRK qui sont les facteurs oncogènes du cancer avec fusion TRK. Le cancer avec fusion TRK se retrouve dans de multiples types tumoraux tant chez les patients adultes que chez les enfants2.
Cancer avec fusion TRK : Mécanisme de la maladie
Pour en savoir plus sur les fusions de gènes NTRK et les voies pro-oncogènes TRK, visionnez cette courte vidéo.
La recherche a permis d’identifier des fusions de gènes NTRK dans plus de deux douzaines de types de tumeurs solides courantes et rares1,4-6.
Les fusions de gènes NTRK sont présentes dans divers types de tumeurs chez les adultes et les enfants1,4-6.
CANCERS DU POUMON
CANCERS DES GLANDES SALIVAIRES
SARCOMES
CANCERS DU SNC
CANCERS CHEZ L’ENFANT
CANCERS DE LA THYROÏDE
CANCERS GASTRO-INTESTINAUX
Cette figure ne comprend qu’un exemple de types de tumeurs qui peuvent présenter une fusion de gènes NTRK. Il ne s’agit pas d’une liste exhaustive ou représentative de tous les types de tumeurs pouvant présenter une fusion de gènes NTRK.
Patients qui peuvent bénéficier des tests de détection de fusions de gènes NTRK
Les tests de détection de fusions de gènes NTRK peuvent être effectués chez les patients qui présentent les types de tumeurs suivants :
- Cancer de la thyroïde (R-IRA et admissible à un traitement par ITK)7,8
- Sarcome des tissus mous (y compris une GIST négative aux KIT/PDGFRA)8,9
- CPNPC (négatif aux autres mutations conductrices)8
- Cancer colorectal (MSI-H/dMMR et BRAF de type sauvage)10,11
- Cancer des glandes salivaires2,8
- Tumeur primitive du SNC8,12
- Mélanome (BRAF de type sauvage)8,13
- Cancer du pancréas8,14
- Cancer des voies biliaires8
- Cancer chez l’enfant15
- Autres cancers, y compris les types de tumeurs connus pour abriter fréquemment des fusions de gènes NTRK : fibrosarcome infantile, néphrome mésoblastique congénital, carcinome sécrétoire analogue mammaire et cancer sécrétoire du sein2,16
NTRK = récepteur tyrosine-kinase de la neurotrophine; TRK = récepteur de la tropomyosine kinase; MAPK = protéine kinase activée par mitogène; PLC = phospholipase C; PI3K = phosphoinositide 3-kinases; R-IRA = résistant à l’iode radioactif; ITK = inhibiteur de la tyrosine kinase; GIST = tumeur stromale gastro-intestinale; KIT = c-kit récepteur tyrosine kinase; PDGFRA = récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes alpha; CPNPC = cancer du poumon non à petites cellules; MSI-H = instabilité microsatellitaire élevée; dMMR = déficience du système de réparation des mésappariements; BRAF = proto-oncogène B-raf; SNC = système nerveux central.
Références :
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2. Cocco E, et al. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nature Reviews Clinical Oncology. 2018;15: 731–747.
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4. Vaishnavi A, et al. TRKing Down an Old Oncogene in a New Era of Targeted Therapy. Cancer Discov. 2015;5(1):25–34.
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6. Lange AM, et al. Inhibiting TRK proteins in clinical cancer therapy. Cancers. 2018;10(4):E105. doi:10.3390/cancers10040105.
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9. Demetri GD, et al. Diagnosis and management of tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion sarcomas: expert recommendations from the World Sarcoma Network. Ann Oncol. 2020, 31(11):1506-1517.
10. Cocco, et al. Colorectal Carcinomas Containing Hypermethylated MLH1 Promoter and Wild-Type BRAF/KRAS Are Enriched for Targetable Kinase Fusions. Cancer Res. 2019; 9(6):1047-1053.
11. Chou A, et al. NTRK gene rearrangements are highly enriched in MLH1/PMS2 deficient, BRAF wild-type colorectal carcinomas—a study of 4569 cases. Mod Pathol. 2020, 33(5):924-932.
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13. Forschner A, et al. Gene fusions in melanoma: detection, prevalence and potential therapeutic implications. J Dtsch Dermatol Ges. 2020, 18(12):1387-1392.
14. Gupta M, et al. Targeting the NTRK Fusion Gene in Pancreatic Acinar Cell Carcinoma: A Case Report and Review of the Literature. J Natl Compr Canc Netw. 2021, 9(1):10-15.
15. Perreault, et al. Canadian Consensus for Biomarker Testing and Treatment of TRK Fusion Cancer in Pediatric Patients, Curr Oncol. 2021. 28(1): 346-366.
16. Zhao X, et al. NTRK Fusions Identified in Pediatric Tumors: The Frequency, Fusion Partners, and Clinical Outcome. JCO Precis Oncol. 2021, 1:PO.20.00250.
Le programme d’analyse gratuit FastTRK pourrait être mis à jour au fil du temps. Assurez-vous de visiter ce site Web pour consulter les mises à jour.
